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Coinvolgimento delle cellule ematopoietiche del midollo osseo nel processo di metastasi: nuovi obiettivi per la diagnosi delle metastasi delle cellule tumorali e la loro distruzione

Le ragioni per le quali le cellule tumorali possono lasciare il sito primario del cancro e migrare verso altre parti del corpo non sono completamente comprese. Molte vite possono essere salvate se possiamo fermare questo processo.

Fino ad ora, si riteneva che il luogo della formazione di metastasi sia determinato dall'organo o dagli organi con il flusso sanguigno che si ottiene da una cellula cancerosa o da cellule del sito primario del cancro. Da esso si forma la divisione nel tessuto del corpo

micrometastasis - un nodulo dai discendenti di una cella di cancro di 1-2 mm di dimensione.

La dimensione del nodulo da cellule tumorali fino a 1-2 mm di diametro nel tessuto dell'organo può essere non solo micrometastasis, ma anche l'obiettivo principale del cancro nel tessuto.

Già dalle dimensioni di 2 mm di questo nidos primario di cancro o micrometastasi, le cellule tumorali possono essere separate da loro e allo stesso modo trasferite ad altri organi e depositarsi nei loro tessuti, formando nuovi fuochi di metastasi lì.

Ad oggi, sono stati scoperti un numero di geni e dei loro prodotti - proteine ​​nelle cellule tumorali che causano la formazione di metastasi nel corpo.

Ora si è scoperto che la formazione di metastasi da cellule tumorali non è affatto un processo caotico, ma completamente controllato. È controllato da una cellula tumorale: prepara la via per la metastasi e regola la sua formazione nei tessuti di un organo o di un organo.

Prof. D. Lyden (David Liden, 2005) e il suo team della Cornell University (USA), così come altri ricercatori hanno identificato cause molecolari precedentemente sconosciute del processo di formazione di metastasi da una cellula cancerosa e riportato nella rivista Nature alla fine del 2005. Vi presentiamo alcuni dati di un breve articolo di un gruppo di scienziati: RN Kaplan, RDRiba, S. Zacharoulis et al. (2005) e altri.

La migrazione cellulare nel corpo è causata da segnali biochimici, vale a dire molecole di segnalazione. Nella cultura delle cellule tumorali, queste cellule sono state trovate per esprimere e secernere un certo numero di tali molecole: VEGF-1 - un fattore del rotore endoteliale vaso di tipo 1, IGF-1 - fattore di crescita insulino-simile 1, CXCR4 - un recettore del fattore SDF-1 (fattore derivato stromale), VLA-4 et al.

La metastasi è formata da una cellula cancerosa a causa della sua moltiplicazione. Prima di ciò, deve trovare un posto nel tessuto e "integrarsi" in esso. Ma come hanno scoperto gli scienziati, è necessaria l'assistenza al midollo osseo per questa cellula tumorale.

Anche prima che le cellule tumorali si separino dal sito primario del cancro, vengono preparate speciali "nicchie" per loro "in diversi punti" del corpo - le cellule tumorali appaiono successivamente in esse. Queste nicchie sono formate da cellule ematopoietiche dal midollo osseo.

L'inizio della metastasi con la secrezione di molecole sig-VEGF-1 da parte della cellula cancerosa. Entrano nel midollo osseo e vengono a contatto con le cellule ematopoietiche, poiché la loro membrana contiene un recettore per la molecola segnale, VEGFR-1.

Nello stato normale, queste cellule non si dividono per molto tempo, ad es. "Addormentato". Ma, avendo ricevuto un segnale biochimico, le cellule ematopoietiche lasciano il midollo osseo e migrano "in luoghi diversi" del corpo, dove si depositano e si moltiplicano, preparando le nicchie di pre-metastasi. Le cellule tumorali dal sito del cancro primario arriveranno più tardi in queste nicchie (D. Lyden et al., 2001).

Per testare l'ipotesi della formazione di una tale nicchia, gli scienziati hanno condotto una serie di esperimenti sui topi. Inizialmente, le cellule del midollo osseo sono state uccise dalle radiazioni nei topi. In cambio degli stessi topi, veniva trapiantato il midollo osseo. Le sue cellule sono state etichettate con una proteina fluorescente verde trasfettando il gene per questa proteina nelle cellule - GFP. Ciò ha facilitato la visualizzazione del movimento di queste cellule al microscopio.

Dopo 4 settimane, quando le nuove cellule del midollo osseo si sono radicate, i topi sono stati iniettati per via intracutanea con cellule tumorali: alcuni dei topi avevano cellule di cancro ai polmoni di Lewis e altre cellule di melanoma B16. Per le cellule di cancro di Lewis dopo la somministrazione ai topi, le metastasi ai polmoni, il fegato sono caratteristici e per le cellule di melanoma - fegato, milza, reni.

Due settimane dopo l'introduzione delle cellule di cancro di Lewis, i gruppi di cellule ematopoietiche etichettate sono stati trovati nei polmoni, ma non nelle metastasi.

Il 9 ° giorno dopo, le metastasi sono state trovate nei polmoni negli stessi luoghi in cui erano migrate le cellule ematopoietiche del midollo osseo. Allo stesso tempo, più del 95% delle metastasi polmonari nelle cellule tumorali erano associate a cellule ematopoietiche con un tag GFP.

Procedendo da questo, gli scienziati hanno concluso che le cellule ematopoietiche che migrano dal midollo osseo formano nicchie premetastase nei polmoni.

Lo schema delle fasi del processo di metastasi include:

- secrezione da parte della cellula tumorale VEGF-1, CXCR-4, PIGF, che causa l'espressione di fattori chemiotassici - fibronectina, SDF-1 nell'organo bersaglio;

- Migrazione delle cellule emopoietiche di VEGFR-1 del midollo osseo lungo gli assi chemiotattici nel tessuto dell'organo bersaglio, la loro adesione alle cellule del tessuto mediante le molecole di adesione VLA-4, Id3 e la formazione di nicchie premetastase;

- la migrazione di cellule VEGFR-2 che causano angiogenesi e completano la formazione di nicchie;

- solo dopo che la migrazione delle cellule tumorali dall'obiettivo principale del cancro alla nicchia o alla nicchia e la loro formazione attraverso la riproduzione di metastasi mature o metastasi. Non è escluso che ciò causi la fusione di cellule tumorali con cellule staminali del midollo osseo.

Si è scoperto che il luogo di formazione delle nicchie premetanee è determinato dal tipo di cellula cancerosa e dalle molecole segnale che indicano il percorso delle metastasi: per il tumore di Lewis, per i polmoni e il fegato, e per il melanoma B16, il fegato, la milza e il rene. Questo è stato dimostrato in esperimenti sui topi.

Esperienza: i topi sono stati iniettati con microambiente da una coltura di cellule di melanoma B16. Ciò ha indotto le cellule ematopoietiche a entrare nel flusso sanguigno e la formazione di nicchie premetastase da loro nel fegato, milza e reni. Dopo un po 'di tempo, le cellule di melanoma B16 sono state iniettate per via endovenosa negli stessi topi.

Risultato: le cellule di melanoma migrarono in nicchie prematastiniche e formarono metastasi di melanoma in esse. Lo stesso risultato è stato ottenuto in esperimenti su topi, rispettivamente, con cellule di cancro Lewis.

Pertanto, i siti di migrazione delle cellule ematopoietiche coincidono con i siti tipici o "naturali" di metastasi nei due tipi studiati di cancro negli esperimenti sui topi. In altri organi di topi non sono stati trovati accumuli di cellule ematopoietiche e metastasi.

Per la formazione di metastasi in una nicchia, un ruolo importante è svolto dalla sintesi e dalla secrezione delle cellule della fibronectina del midollo osseo, una sostanza viscosa che fissa le cellule cancerose sulla superficie delle nicchie dell'organo bersaglio.

SDF-1 è espresso da cellule stromali di nicchia, e ad esso su cellule tumorali c'è il suo recettore, CXCR-4.
Ciò causa la chemiotassi delle cellule tumorali nelle nicchie prematastase.

VEGFR-1 gioca un ruolo importante nella formazione di nicchie premetase nel tessuto. Ciò è confermato dall'introduzione di anticorpi monoclonali a questo recettore dopo l'impianto di cellule cancerose negli animali - completa prevenzione delle metastasi di entrambi i tipi di cellule tumorali.

L'introduzione di anticorpi monoclonali sul VEGFR-2 ha ridotto la metastasi delle cellule tumorali e l'introduzione di questi e di altri anticorpi "ha bloccato la formazione di metastasi e persino le nicchie stesse prima dell'inizio della migrazione delle cellule tumorali" (Fig. 1).

Prof. D. Layden sottolinea che "fino ad ora, tutti hanno lottato con l'obiettivo principale del cancro e relativamente poca attenzione è stata dedicata al processo di metastasi, e in effetti sono la principale causa di morte dei pazienti".

Un gruppo di scienziati in una serie di esperimenti sui topi è stato in grado di osservare l'intero processo di metastasi delle cellule tumorali - "dall'invio di un segnale alla comparsa di metastasi".

"Mentre altri laboratori, anno dopo anno, hanno studiato direttamente le cellule che formano le metastasi, abbiamo deciso di venire dall'altra parte e abbiamo iniziato a studiare? L'ambiente? "Dove si formano esattamente, perché esattamente in questo posto, e non nell'altro", spiega il segreto del successo del prof. S. Rafii è uno dei coautori della ricerca di David Lyden.

Secondo gli scienziati, il numero di nicchie per le metastasi è determinato dal genoma del paziente e il loro posto è "in luoghi diversi" o "in tutto il corpo".

Fig. 1.

Lo schema dell'esperimento Rosandra N. Kaplan et al.

(2005).

Dalla ricerca degli autori non è chiaro:

1) se le nicchie per le metastasi delle cellule tumorali si formano solo "in luoghi diversi" o ancora "in tutto il corpo";

2) che cosa causa alle cellule ematopoietiche di migrare nel tessuto sano dell'organo per formare nicchie se prima non ci sono cellule cancerose o cellule danneggiate in tale tessuto.

Negli esperimenti degli autori, invece di cellule morte di midollo osseo, il midollo osseo è stato trapiantato in topi. Secondo l'ipotesi di M. Kucia e il suo gruppo (2004), vi è una popolazione di cellule staminali tissutali specifiche (TSSK) tra le cellule del midollo osseo. Queste cellule sono in grado di produrre cellule specializzate di un certo tessuto e / o partecipare attivamente alla sua rigenerazione. Alcuni scienziati sognano di isolare selettivamente queste cellule dal midollo osseo e utilizzarle nel trattamento delle lesioni di un particolare tessuto o organo.

Una cellula staminale cancerosa è anche una cellula danneggiata, poiché il segnale che produce è un fattore di crescita e le cellule staminali del midollo osseo migrano verso di essa. È possibile che l'ipotesi di M. Kucia possa fornire una risposta a queste due domande.

Forse, dopo aver ricevuto un segnale da una cellula cancerosa, le cellule del midollo osseo migrano verso la cellula staminale del cancro e in quegli organi sani e i loro tessuti, la rigenerazione cellulare di cui forniscono. Quindi determina il luogo e il numero di nicchie nel corpo.

Sopra, abbiamo notato che l'insorgenza della formazione di metastasi nei tessuti dell'organo bersaglio avviene a livello cellulare: un nodulo di 1-2 mm di diametro è formato dai discendenti della cellula. Tuttavia, non esiste un singolo dispositivo in grado di rilevare micrometastasi o un focus primario di cancro di queste dimensioni nel tessuto di qualsiasi organo.

Ma il prof. D.Layden crede che "in ogni caso, è ancora possibile risolvere, il che significa sia per prevenire lo sviluppo del cancro, o per fermare il processo che è già iniziato." Per fare questo, è necessario utilizzare nuovi bersagli: un segnale dalla cellula tumorale alle cellule del midollo osseo, così come la fibronectina.

Modi per usare questi e altri obiettivi per prevenire o fermare le metastasi delle cellule tumorali:

- gli anticorpi monoclonali bloccano il segnale VEGF-1 dalle cellule tumorali del nidos del cancro primario, quindi le cellule staminali ematopoietiche "non lasceranno il midollo osseo e non costruiranno nicchie per la formazione di metastasi";

- gli anticorpi monoclonali bloccano il recettore VEGFR-1, che impedirà la migrazione delle cellule ematopoietiche del midollo osseo per formare nicchie prematastase e la migrazione delle cellule tumorali nei loro luoghi;

- l'introduzione di anticorpi monoclonali anti-VEGFR-2, che impediranno la migrazione delle cellule endoteliali dello stroma del midollo osseo ai siti di formazione delle nicchie pre-metastatiche, il che significa che non ci sarà angiogenesi e la formazione di nicchie si fermerà.

- prevenire la secrezione nella nicchia delle cellule emopoietiche del midollo osseo della fibronectina viscosa, che interferirà con la cellula tumorale "integrarsi" nel tessuto dell'organo bersaglio.

"Quindi il trattamento del cancro può cambiare radicalmente - purché sia ​​mirato a distruggere le cellule tumorali nel corpo. Ma ora le possibilità si stanno estendendo per determinare il grado di rischio di metastasi in ogni paziente e per effettuare un trattamento preventivo ", dice il prof. D. Lyden.

Gli studi sono stati condotti solo sui topi, ma gli scienziati ritengono che esistano cause molecolari simili negli esseri umani. Hanno in programma di iniziare le sperimentazioni cliniche umane nel prossimo anno.

Apertura prof. D.Layden e il suo gruppo, così come altri scienziati completano in modo significativo le cause molecolari del processo di metastasi delle cellule tumorali.

Questo ha aperto segnali proteici e recettori proteici per la metastatizzazione delle cellule tumorali e la possibilità di predire la "minaccia di formazione" delle metastasi, la loro diagnosi precoce e la loro distruzione selettiva.

Tuttavia, ciò che causa la migrazione delle cellule tumorali nei tessuti circostanti e la metastatizzazione non è una risposta. Ora che sappiamo che la cellula cancerosa è una cellula staminale, possiamo dare una risposta: la causa dell'invasione e della metastasi è la ricerca della cellula staminale del cancro - la sua migrazione verso il "posto giusto" nella sua nicchia staminale.

Le cellule staminali hanno una naturale capacità di creare la propria "casa", ad es. nicchia per essere in un ambiente favorevole e auto-rinnovamento.

"Abbiamo tutti bisogno di una casa e le cellule staminali con il loro forte istinto di sopravvivenza sono costruttori attivi", ha affermato il prof. Ruohola-Baker (2006) dagli Stati Uniti.
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