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Chip proteico per la diagnosi di cellule tumorali del tumore primario e micrometastasi sieriche

Il secondo modo di diagnosi precoce delle cellule tumorali da parte delle proteine ​​sulla superficie delle cellule tumorali.

Una cellula cancerosa differisce da una cellula normale dello stesso tipo nella composizione delle proteine ​​che sintetizza. Queste proteine ​​sono il prodotto di "rotture" del materiale genetico di una cellula normale, che l'ha trasformata in una cellula cancerosa. La loro presenza è un segno che il gene o i geni che causano la degenerazione di una cellula normale hanno iniziato il suo lavoro distruttivo. Poiché queste proteine ​​provengono da cellule tumorali, si tratta di proteine ​​marker. Dalla loro presenza nel siero del sangue del paziente, il cancro viene rilevato in lui.

Sulla superficie di una cellula normale di qualsiasi tipo, ci sono proteine: 1) proteine ​​del recettore e 2) proteine ​​marker. La nostra conoscenza di questi è molto scarsa, poiché la proteomica non fa che iniziare.

Per noi è importante sapere quali sono le proteine, in che modo differiscono in ciascun tipo di cellula normale, qual è la struttura spaziale delle molecole di queste proteine. La stessa cosa deve essere conosciuta in una cellula cancerosa di un tipo diverso e qual è la differenza tra una cellula normale e una cellula cancerosa dello stesso tipo.

In un organismo multicellulare, le cellule normali si identificano a vicenda e trasmettono messaggi utilizzando le proteine ​​del recettore. Questi recettori fungono da "bandiere" chimiche per la comunicazione con altre cellule o come "porte" chimiche che controllano l'ingresso di molecole dall'esterno della cellula.

La parte interna della molecola del recettore è spesso rappresentata da un enzima chiamato tirosina chinasi. Da esso, il segnale dall'esterno attraverso le proteine ​​citoplasmatiche alla fine raggiunge il nucleo cellulare e dà una risposta: divisione, secrezione proteica, ecc. Un altro modo di trasmissione del segnale dalla proteina del recettore al nucleo cellulare è attraverso la proteina G universale.

Difetti nella proteina del recettore o nella proteina G dovuti a mutazioni nei loro geni portano a numerose malattie, inclusa la trasformazione di una cellula normale in

il cancro. Pertanto, è importante conoscere la struttura spaziale delle proteine ​​del recettore o delle proteine ​​G in una cellula normale di ciascun tipo, nonché in qualsiasi malattia.

Ogni tipo di cellula ha le sue proteine ​​marker. Loro, come le proteine ​​del recettore, sono il prodotto dei geni di questa cellula.

Per ogni malattia sulla superficie delle sue cellule sono caratteristiche proteine ​​marker.

Attualmente, ogni gene e proteina appena scoperti viene testato per la sua capacità di essere un marcatore. Il criterio di valutazione è generale ed è stato dato da Acad. GI Abelev (2003): "Se non ci sono nuovi geni o proteine ​​in una cellula normale, ma ce n'è uno canceroso in una cellula difettosa, in particolare, allora è già un candidato chiaro per diventare un marker".

In ogni malattia, i geni marker e le proteine ​​marker sono sempre strettamente specifici. Quindi: la diagnosi della malattia rilevando tali marcatori nel paziente è accurata.

Per quanto riguarda il cancro, la situazione è difficile: qui i geni marker sono rigorosamente specifici e le proteine ​​marker note, cioè gli antigeni sulle cellule tumorali non sono sempre strettamente specifici.

Una proteina marcatore specifica per una cellula cancerosa può essere solo una proteina che è sintetizzata in una cellula cancerosa ma non sintetizzata in una cellula normale dello stesso tipo.

Il fatto è che una cellula cancerosa è una sorta di ritorno sul grado della sua differenziazione rispetto al periodo embrionale. Pertanto, la cellula tumorale inizia nuovamente a secernere antigeni embrionali; non si trovano in una cella normale o il loro contenuto è inferiore.

Finora, gli scienziati non sono stati in grado di isolare antigeni specifici nelle cellule tumorali e molto probabilmente non esistono tali antigeni. E in questo si trovano tutti i problemi di creazione di un vaccino contro il cancro: terapeutico e, soprattutto, preventivo.

Alla domanda del corrispondente di Acad. GI Abelev rispose: “No, un tale marker non esiste ancora. Penso che sia improbabile che appaia. " Ha inoltre parlato di un'altra direzione nella ricerca di marcatori di cellule tumorali - nell'analisi della composizione dell'RNA messaggero, cioè copie di geni in queste cellule.

"No? Nemico? nella sua forma pura "- così qualcuno ha parlato delle già note ma non specifiche proteine ​​marker delle cellule tumorali. In totale, ci sono circa 10 di questi marcatori - per cancro alla prostata, al seno, al fegato, ecc.

Sono utilizzati sulla base del fatto che la sintesi di tale proteina marcatrice in una cellula normale è molto inferiore rispetto alla cellula cancerosa di questo tessuto, a causa della debole espressione genica di questa proteina.

Tali marcatori sono importanti per: 1) stabilire una diagnosi preliminare di cancro aumentando la quantità di questa sostanza nel sangue del paziente diverse decine di volte rispetto alla norma; in questo caso, è necessario un controllo dello scopo di un organo con diverse analisi e scoprire quanti di essi sono stati modificati, inclusa, se necessario, una biopsia tissutale; 2) identificare la recidiva precoce del cancro e il grado di adeguatezza dei metodi di trattamento del cancro in un particolare paziente.

Ma ora, per questa diagnosi di cellule tumorali in un paziente, gli scienziati hanno identificato una serie di nuove proteine ​​marker in qualsiasi tipo di cellula cancerosa. La scoperta di tali marcatori nel mondo sta avvenendo a un ritmo molto rapido. Tali proteine ​​marker sono molto preziose, dal momento che sono praticamente in una forma "pura".

Il loro intero valore, a differenza di quelli menzionati, è che i geni di queste proteine ​​marker sono "inclusi" nell'organismo adulto, ma solo nelle cellule tumorali, e nelle cellule normali questi geni sono "silenziosi". Cioè, nelle cellule normali questa proteina non è sintetizzata. La ragione dell '"inclusione" dei geni è la demetilazione delle isole CpG nei promotori di questi geni da parte dell'enzima demetilasi.

1. L'enzima DNA metiltransferasi 1.

Questo enzima modifica chimicamente i geni: lega i gruppi metilici alla citosina (C), seguita dalla guanina (G) nel promotore genico. Questo inibisce l'espressione genica. Se è un gene soppressore, aiuta a trasformare una cellula normale in una cancerosa.

Un forte aumento dell'espressione di questo enzima nella cellula è un segno di cellule precancerose e cancerose. Un tale aumento del contenuto dell'enzima nel siero del sangue del paziente rispetto alla norma può essere utilizzato per la diagnosi utilizzando un chip proteico di cellule tumorali.

Il blocco del DNA metiltransferasi 1 nella cellula impedisce o sopprime la repressione dei geni soppressori, che impedisce la conversione di una cellula normale in una cellula cancerosa.

2. Proteine ​​leganti il ​​DNA metilico.

Dopo che i gruppi metilici sono attaccati alle isole CpG del promotore genico, entrano in gioco le proteine ​​leganti il ​​DNA metilico. Si legano al sito di metilazione del promotore genico e inibiscono l'espressione genica.

AV
Prokhorchuk (2005) e colleghi americani sono impegnati nello studio di una di queste proteine, la proteina Kaizo. Gli scienziati hanno misurato il livello di espressione del gene della proteina Caizo nelle cellule tumorali di vario tipo dall'uomo. Si è rivelato essere "dieci volte superiore" rispetto alle normali celle dello stesso tipo. Secondo gli scienziati, questo può essere utilizzato per la diagnosi precoce delle cellule tumorali e il gene della proteina può diventare un "gene marcatore e indicare le caratteristiche del cancro".

Per distruggere le cellule tumorali, gli scienziati hanno in programma di creare una proteina chimerica Caizo che non sopprimerebbe, ma migliorerebbe l'espressione dei geni soppressori delle cellule tumorali. AV Prokhorchuk, il project manager, osserva che "le insidie ​​si nascondono su questo percorso". È necessario far funzionare il chimerico Kaizo solo per sempre, ad es. attivare solo i geni soppressori delle cellule tumorali, ma non il resto dei geni metilati. Ci stiamo lavorando adesso. "

L'obiettivo finale della ricerca di questi scienziati è "esplorare la possibilità di utilizzare la proteina Kaizo come bersaglio per la terapia del cancro mirata".

3. Protein Mts 1 - un prodotto del gene mts 1.

È acad aperto. GP Georgiev e il suo gruppo (1999). Crea la proprietà di invasione di cellule tumorali di vario tipo. La proteina è sintetizzata nelle cellule tumorali, ma nella maggior parte delle normali cellule di sintesi non lo è, poiché il suo gene mts 1 è "silenzioso" a causa della metilazione del suo promotore. Il rilevamento di una maggiore espressione di questa proteina nel siero del sangue indica la presenza di metastasi a cellule tumorali nel corpo del paziente.

Il legame di questa proteina nelle cellule tumorali sopprime il fenotipo metastatico delle cellule tumorali.

4. Proteine ​​JD-1 e JD-3 e loro geni.

Sono prof. R. Benezra (1999) e il suo gruppo. Queste proteine ​​causano angiogenesi e linfangiogenesi in un nodulo di cellule tumorali con una dimensione di 1-2 mm di diametro nel tessuto di vari organi, che impedisce la morte delle cellule tumorali. Nelle cellule normali di un organismo adulto, i geni di queste proteine ​​sono "silenziosi", poiché anche i loro promotori sono metilati. Il blocco delle proteine ​​di questi geni sopprime le micrometastasi nei tessuti.

5. L'enzima telomerasi. Rende immortale la cellula cancerosa ripristinando la lunghezza dei telomeri della cellula cancerosa prima di ogni divisione. In una cellula normale in un adulto, il gene di questa proteina è "silenzioso" - non esiste nemmeno la telomerasi.

Il gene di questo enzima viene "attivato" dalla demetilazione del suo promotore in una cellula cancerosa. Normalmente, è anche espresso nelle cellule germinali. Con un forte aumento della quantità di enzima nel siero del sangue rispetto alla norma, può essere utilizzato per la prima diagnosi di cellule tumorali di qualsiasi tipo nel corpo del paziente.

Ora, gli scienziati degli Stati Uniti basati su questo enzima hanno creato un vaccino contro il cancro di qualsiasi tipo di cellula.

6. Nome in codice della proteina "5T4".

È aperto dal prof. P. Stern con colleghi in Gran Bretagna. Si è scoperto che questa particolare proteina "maschera" le proteine ​​dell'antigene sulla superficie di una cellula cancerosa di qualsiasi tipo dalle cellule T del sistema immunitario umano.

Questa proteina è sintetizzata nelle cellule staminali di un embrione umano ed è necessaria per il suo sviluppo.

È molto prezioso che nel corpo adulto questa proteina sia sintetizzata solo nelle cellule tumorali di qualsiasi tipo di cellula ed è presente sulla loro superficie. Il gene di questa proteina nelle cellule normali è anche "silenzioso". Questa proteina consente alle cellule tumorali di "sfuggire" agli effetti del sistema immunitario del paziente e di diffondersi a queste cellule in tutto il corpo senza limiti e confini.

Sulla base della proteina 5T4, gli scienziati hanno sviluppato il vaccino, il Magic Bullet, e sono già stati condotti test su volontari che soffrono di cancro.

7. Ciclina e chinasi ciclina-dipendente.

In qualsiasi tipo di cellula cancerosa, la sovraespressione di queste molecole proteiche del regolatore del ciclo cellulare è sovraespressa. Analizzando il contenuto di queste proteine ​​nel siero del sangue dal paziente, si possono rilevare queste proteine ​​e, quindi, i loro portatori: le cellule tumorali.

Proteomica: la scienza delle proteine, capace nel corso degli anni di scoprire il proteoma delle cellule normali di ogni tipo, così come le cellule tumorali nell'uomo. Saranno noti vari tipi di proteine ​​del recettore delle cellule tumorali e di proteine ​​marker.

Quindi, utilizzando un chip proteico o un microarray, sarà possibile condurre una diagnosi precoce delle cellule tumorali per queste proteine ​​nel siero del sangue dal paziente.

Verrà diagnosticata: 1) una cellula cancerosa e i suoi discendenti vicini al focus primario del cancro; 2) micrometastasi di cellule tumorali per proteine, proprietà invasive di queste cellule.

Sappiamo già che la struttura di un microchip proteico non è sostanzialmente diversa da un chip di DNA: una piastra con un'area di 1 cm2 o un po 'più di vetro o plastica. Le celle di gel tridimensionali sono fissate su di esso in ordine rigoroso, ogni cella con un diametro non superiore a 100 micron.

Una molecola di sonda nota al ricercatore viene posizionata in ogni cellula. Poiché le molecole del campione saranno il fluido di prova, il siero di sangue del paziente. La molecola della sonda è in grado di legarsi selettivamente alla molecola del campione contenuta nel siero del test se è complementare nella struttura alla molecola della sonda.

A seconda del tipo di molecola della sonda, potrebbero esserci diverse varianti di un chip proteico per la diagnosi delle cellule tumorali utilizzando un campione di siero del sangue di un paziente:

1. Anticorpo monoclonale (MCA) sul chip - la ricerca di un marcatore proteico di cellule tumorali nel siero del sangue.

2. Recettore monoclonale delle cellule T (mTKR) su un chip - cercare un marcatore proteico delle cellule tumorali nel siero del sangue.

4. MCA su un chip - cercare una proteina del recettore delle cellule tumorali nel siero del sangue.

5. mTCR su un chip - cerca un enzima delle cellule cancerose nel siero del sangue.

6. Recettore delle proteine ​​per le cellule tumorali su un chip - cerca gli anticorpi nel siero del sangue.

7. Marcatore proteico delle cellule tumorali su un chip: la ricerca di anticorpi nel siero del sangue.

Abbiamo presentato uno schema per la ricerca di cellule tumorali nel corpo del paziente mediante le proteine ​​descritte nei paragrafi 1–7 di questa sezione usando un chip proteico. Ognuna di queste proteine ​​è un marker per la diagnosi precoce delle cellule tumorali da parte del siero del sangue del paziente, nonché un bersaglio per farmaci e farmaci per uccidere le cellule tumorali.
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Chip proteico per la diagnosi di cellule tumorali del tumore primario e micrometastasi sieriche

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