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STRUTTURA DI INSULINA

È molto facile osservare come l'insulina abbassa la glicemia. Questo livello stesso è raggiunto come risultato del complesso intreccio di molte reazioni biochimiche. Come agisce l'insulina su queste reazioni in modo tale che si verifichi una diminuzione della concentrazione di zucchero nel sangue? Agisce solo su una reazione, su più o tutte contemporaneamente?

Alla ricerca di una risposta a questa domanda, i biochimici sospettarono dapprima una reazione catalizzata da un enzima chiamato hexokinase. Questo sospetto era il risultato del lavoro svolto dai coniugi ceco-americani Karl Ferdinand Cory e Gerti Theresa Cory, che sono riusciti a capire alcuni dettagli delle varie reazioni coinvolte nella disgregazione del glucosio. Per questi lavori, la coppia Cory ricevette nel 1947 il premio Nobel per la medicina e la fisiologia. I coniugi Corey hanno scoperto che, in condizioni normali, la reazione di esocinasi viene soppressa e questa soppressione viene rimossa dall'azione dell'insulina. Sono stati in grado di mostrare come questa sola reazione sia responsabile della riduzione della concentrazione di glucosio nel sangue.

Sembra, tuttavia, che questa sarebbe una spiegazione troppo semplice. I disturbi metabolici nel diabete sono molto diversi. Sebbene sia possibile, ovviamente, spiegare tutta questa diversità violando il corso di una singola reazione (inclusa anche nella rete di trasformazioni metaboliche), derivando tutti i disturbi di salute legati al diabete da una singola reazione di esocinasi, ma ciò richiede argomentazioni complesse, si può vedere che la fiducia in essi diminuisce quando aumentando la loro complessità. Studi recenti suggeriscono che l'insulina agisce direttamente sulle membrane cellulari. La velocità con cui una cellula assorbe il glucosio dipende in parte dalla differenza nelle concentrazioni di glucosio all'interno e all'esterno della cellula, nonché dalla natura delle membrane cellulari attraverso le quali il glucosio deve passare.

Usiamo un'analogia per chiarezza. Immagina una casa. Dalla strada la gente entra. In parte, il numero di persone che entrano nella casa dipenderà dal numero di persone che cercano di entrarvi. Inoltre, questo flusso dipende dalla larghezza della porta anteriore o dal numero di porte aperte. Quando una folla di persone desiderose di entrare all'interno raggiunge un certo livello critico, il numero di coloro che entrano nella casa in un secondo diventerà costante, indipendentemente dalle dimensioni della folla. Tuttavia, se il gatekeeper apre rapidamente altre due porte, il flusso aumenterà tre volte.

In relazione alle membrane delle cellule muscolari, l'insulina si comporta come un piloro, aumentando la permeabilità delle membrane al glucosio. (Cioè, sembra aprire ulteriori porte per lei.) Abbiamo deciso che durante un pasto una grande quantità di glucosio entra nel flusso sanguigno, il che porta ad una maggiore secrezione di insulina nel pancreas. Di conseguenza, le "porte a membrana" si aprono e la concentrazione di glucosio nel sangue diminuisce rapidamente, poiché entra rapidamente nelle cellule, dove viene eliminata o immagazzinata. Nel diabete, il glucosio bussa alla porta della membrana con tutte le sue forze, ma risulta essere per lo più bloccato. Il glucosio non può entrare nelle cellule e quindi si accumula nel sangue. Ovviamente, qualsiasi fattore che consente al glucosio di entrare nelle cellule può sostituire parzialmente l'insulina mancante. Uno di questi fattori è l'attività fisica, quindi i medici di solito raccomandano ai diabetici di esercitarsi regolarmente.

Ma in questo caso sorge inevitabilmente la domanda: cosa c'è di speciale nell'insulina nella cellula, perché aumenta la permeabilità della membrana per il glucosio? I biochimici hanno speso molto sforzo per decifrare la struttura della molecola di insulina proprio nella speranza di (in parte, anche se da una elementare curiosità) di comprendere il meccanismo della sua azione.

Una molecola di insulina è un polipeptide simile alle molecole degli ormoni gastrointestinali, ma più complesso. Ad esempio, una molecola di secretina è costituita da 36 residui di amminoacidi e una molecola di insulina da 50. Poiché, tuttavia, la struttura della secretina non è stata ancora determinata con precisione, è ragionevole supporre che la struttura esatta della molecola di insulina non sia ancora nota. Ma dobbiamo tenere conto del fatto che il desiderio di risolvere il problema nel caso dell'insulina, la cui mancanza è alla base della più grave malattia metabolica, supera di gran lunga il desiderio di stabilire la struttura degli ormoni gastrointestinali che non hanno un tale significato clinico. Inoltre, l'insulina è disponibile per studi biochimici in quantità molto maggiori.

Alla fine degli anni '40, è stato scoperto che il peso molecolare dell'insulina è leggermente inferiore a 6000. (Le molecole di insulina tendono a formare gruppi, quindi alcuni primi rapporti hanno indicato che il suo peso molecolare era di 12 o addirittura 36 mila dalton.) Inoltre, è stato trovato che le molecole di insulina sono costituite da due catene di aminoacidi collegate da ponti cistici. Quando le catene furono separate, si scoprì che una di esse (catena A) era composta da 21 e l'altra (catena B) da 30 residui di aminoacidi.

Le catene polipeptidiche furono facilmente suddivise in singoli aminoacidi e i biochimici stabilirono in quali aminoacidi ciascuna catena fosse composta.
(La determinazione della composizione degli aminoacidi è stata effettuata con un metodo chiamato cromatografia su carta. Il metodo è stato inventato nel 1944 e ha rivoluzionato la biochimica. Se sei interessato ai dettagli di questo metodo, puoi trovarli nel capitolo "Vittoria su carta" del mio libro, "A Trillion in All ”, Pubblicato nel 1957.) Ma, come ho già notato nel capitolo precedente, la conoscenza della composizione degli aminoacidi è solo il primo passo. Bisogna anche conoscere la sequenza in cui si trovano i residui di aminoacidi nella catena proteica. Ventuno aminoacidi nella catena di insulina A possono essere disposti in 2.800.000.000.000.000 di modi. Per 30 residui di aminoacidi della catena. Questo numero è ancora maggiore e pari a circa 510.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.

Il problema di determinare l'esatta sequenza di aminoacidi nell'insulina bovina è stato affrontato da un gruppo di biochimici guidati dallo scienziato britannico Frederick Sanger. Per questo, è stato utilizzato il metodo di suddividere le catene in piccoli frammenti sotto l'azione di acidi o enzimi specifici. I frammenti ottenuti non erano amminoacidi, ma rappresentavano catene corte di due, tre o quattro residui di amminoacidi. Questi frammenti erano isolati e gli scienziati hanno determinato l'esatta sequenza di amminoacidi in essi contenuti.

(Due amminoacidi possono essere disposti in due modi: AB o BA. Tre amminoacidi possono essere disposti in sei modi: ABC, A-C-B, B-C-A, B-A-C, C -A-B e C-B-A. Anche quattro amminoacidi possono essere disposti in soli ventiquattro modi. Puoi analizzare tutte le possibili sequenze in piccoli frammenti e scegliere quella giusta senza incontrare difficoltà insormontabili. Almeno è molto più facile affrontarne due capacità di una dozzina di dozzine rispetto a due di una coppia di quintilioni di possibili opzioni.)

Quando, quindi, tutti i piccoli frammenti sono stati processati, era tempo di metterli insieme. Supponiamo che la catena A contenga un certo aminoacido, che denotiamo q, al singolare. Supponiamo inoltre che siamo stati in grado di isolare due catene corte di tre aminoacidi in ciascuno - rsq e qpo. Poiché l'amminoacido q è presente nella catena in una sola copia, nella molecola originale deve essere presente una sequenza di cinque residui di amminoacido rsqpo. Quindi, a seconda del punto di divisione della catena iniziale, in realtà verranno fuori due possibili frammenti: rsq e qpo.

Sanger e i suoi colleghi hanno impiegato otto anni per risolvere questo enigma. Nel 1955, riuscirono ad adattare i frammenti ottenuti tra loro e ottenere la struttura di una molecola proteica nativa. Nella storia della scienza, questa è stata la prima volta che gli scienziati sono stati in grado di determinare completamente la struttura di una molecola proteica naturale. Nel 1958, Sanger ricevette il premio Nobel per la chimica.

La formula della molecola di insulina nella notazione con i simboli del marchio è la seguente:

Insulina di toro

Sfortunatamente, la conoscenza della struttura della molecola non ha avvicinato i biochimici alla comprensione del meccanismo d'azione dell'insulina sulle membrane cellulari.

Sembrava possibile affrontare il problema dall'altra parte e provare a confrontare la struttura dell'insulina di diverse specie animali. L'insulina di maiale è efficace tanto nei diabetici quanto nei bovini. Se due insuline differiscono nella loro struttura, allora, apparentemente, dovresti prestare molta attenzione solo a quella parte della molecola che fornisce proprietà comuni, restringendo così il campo di ricerca. Quando è stata analizzata l'insulina suina, si è scoperto che differisce dall'insulina bovina per i tre residui di aminoacidi evidenziati in corsivo nella formula sopra. Questi tre aminoacidi, per così dire, sono inseriti nell'angolo tra due ponti di cistina.

Nell'insulina bovina, l'ala-nin-serina-valina si trova in questo posto e nel maiale - treonina-serina-iso-leucina. La composizione di questo e solo questo sito varia in altre specie animali. Nelle pecore, questa zona contiene alanina-glicina-valina, nei cavalli - treonina-glicina-isoleucina e nelle balene - treonina-serina-isoleucina. In queste tre specie, l'amminoacido sulla sinistra può essere alanina o treonina, nel mezzo - serina o glicina, e sulla destra - valina o isoleucina.

Sebbene la composizione aminoacidica dell'insulina in molte altre specie animali non sia stata ancora determinata, sembra improbabile che le differenze siano sorprendenti. Inoltre, qualsiasi cambiamento nella struttura chimica, ad eccezione di quelli più insignificanti, porta alla perdita dell'attività biologica della molecola di insulina. Qualunque sia l'effetto esercitato dall'insulina sulla membrana cellulare, per la sua attuazione è necessaria la partecipazione di un'intera molecola intatta. Questo è quasi tutto ciò che si può dire al riguardo oggi, almeno per ora.
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STRUTTURA DI INSULINA

  1. INSULINA
    Un'intera generazione di scienziati ha cercato di isolare l'insulina dagli isolotti di Langerhans. Il successo finalmente arrivò al trentenne medico canadese Frederick Grant Bunting, che lavorò all'università di Toronto nell'estate del 1921, cercando di risolvere questo problema. È stato assistito da un medico di 21 anni Charles Herbert West. Bunting and Best hanno fatto un passo decisivo: hanno bendato il dotto escretore del pancreas
  2. RESISTENZA ALL'INSULINA
    L'obesità, specialmente centrale o addominale, indotta da una risposta infiammatoria è un fattore importante nello sviluppo e nel mantenimento dell'insulino-resistenza (IR). Quest'ultimo porta ad un aumento del tasso di lipolisi nel tessuto adiposo e al rilascio di acidi grassi liberi (FFA). Studiando la relazione del metabolismo del glucosio con il ciclo degli acidi grassi in un cuore di ratto isolato, P. Randle et al. suggerito
  3. Insulina e indice insulinemico.
    Un livello costante di concentrazione di glucosio nel sangue viene mantenuto con l'aiuto degli ormoni pancreatici: insulina e glucagone. L'insulina è un ormone di natura proteica, formato da cellule beta, le cosiddette isole pancreatiche. L'intensità della secrezione di insulina dipende da molti fattori, ma soprattutto dal livello di glucosio (zucchero) nel sangue. L'azione dell'insulina è mirata a
  4. Il fenomeno della conoscenza collettiva: coordinamento delle singole strutture cognitive o formazione di strutture psicologiche sovrindividuali?
    S. L. Rubinstein è uno dei primi psicologi che hanno formulato la più importante posizione metodologica sulla natura sociale della psiche, riguardante non solo l'aspetto filogenetico, ma anche la socialità dell'origine ontogenetica dei fenomeni psicologici. Per la prima volta queste idee sono state formulate da lui nel suo lavoro "Il principio dell'iniziativa creativa" (Rubinstein, 1997). Hanno costituito la base in linea di principio
  5. 3. Struttura
    Il secondo compito della ricerca scientifica è chiarire la struttura di questa tecnica. Sebbene ogni metodo di comportamento culturale sia composto, come dimostra l'analisi, di processi psicologici naturali, tuttavia, li combina non meccanicamente, ma strutturalmente. Ciò significa che tutti i processi che compongono questo dispositivo costituiscono un'unità funzionale e strutturale complessa. Questa unità
  6. Struttura del settore
    Il singolo complesso economico del paese è rappresentato da strutture settoriali, interprofessionali e territoriali. La struttura settoriale del complesso economico nazionale è un insieme di settori del complesso economico nazionale, caratterizzato da determinate proporzioni e relazioni. La struttura settoriale di un unico complesso economico nazionale è rappresentata da due aree:
  7. STRUTTURA E FUNZIONE
    Qualsiasi disciplina scientifica si basa su un apparato concettuale chiaro. In riabilitologia, uno dei concetti di base è la funzione, poiché il ripristino della funzione è il compito principale dei riabilitologi. E sebbene R. Descartes abbia parlato dell'unità della struttura e della funzione, non esiste ancora una definizione chiara che colleghi questi due concetti. In senso figurato, il famoso terapista V. Kh. Ha parlato della struttura e della funzione.
  8. Struttura psicologica di caratteristiche speciali
    Specialità: è un sistema pieghevole, che integra tutte le manifestazioni mentali, che si sviluppano in fattori indifferenti. Quella specialità è possibile visualizzare, sembrando le parole di G.S. Kostyuk, il "sistema di sistemi", ed è giusto. A casa propria, l'indivisibilità delle persone con la pelle è identificata e caratterizzata dalla struttura psicologica di caratteristiche speciali. Suchasnі doslіdzhennya
  9. Strutture dell'esperienza mentale del soggetto
    Le strutture mentali come oggetto di ricerca teorica descrivono il rapporto di conformità derivante dall'interazione tra soggetto e oggetto di attività. Nel caos dei segnali in arrivo, le strutture mentali distinguono gli invarianti più stabili della realtà. Nelle strutture mentali, si registrano i lati oggettivi, operativi, motivazionali e affettivi dell'attività
  10. La struttura psicologica della coscienza
    La coscienza è una formazione multidimensionale. A questo proposito, in psicologia, vengono registrati vari approcci all'assegnazione di elementi che formano la coscienza (la sua struttura). Una delle prime idee sulla struttura della coscienza appartiene a Z. Freud, secondo la quale la coscienza ha una struttura gerarchica e include il subconscio, la coscienza e il superconscio. La forma subconscia e supercosciente
  11. Struttura psicologica di caratteristiche speciali
    Lo psicologo ucraino Valentin Ribalka, in base all'analisi, è completamente informato sulla struttura della struttura psicologica della particolarità della base, e fondamentalmente la base della struttura è tre di base: I - socialmente-psicologico-individuale; II - dyalnіsny - orizzontale; III - genetica - secolo, per un certo tipo di caratterizzazione rivaleggia lo sviluppo del potere
  12. . Struttura virion
    La struttura dei virus è la sezione più avanzata della virologia fondamentale. Una svolta in questo settore è stata facilitata dall'idea dei classici della biologia, Watson e F. Crick (J. Watson e F. Crick) secondo cui i virus semplici dovrebbero essere costruiti da subunità identiche e formare strutture aventi un tipo di simmetria a spirale, cubica o mista (Tabella 1). 1, Fig. 2 e 3).
  13. Disfunzione delle strutture cellulari
    Nella tabella. Sono elencati 2.1 cambiamenti nelle proprietà delle singole strutture cellulari osservate nelle prime fasi dello sviluppo di una risposta non specifica delle cellule al danno. Tabella 2.1 Primi cambiamenti nel funzionamento delle strutture intracellulari durante il danno cellulare Fenomeno Manifestazione Aumento della permeabilità della membrana citoplasmatica Aumento della conduttività elettrica Aumento
  14. La struttura dell'anemia emolitica
    Allo stato attuale, l'assegnazione di forme ereditarie e acquisite di anemia emolitica è generalmente accettata. Tra l'anemia emolitica ereditaria, a seconda della natura del danno ai globuli rossi, si distinguono le forme associate a una violazione della membrana eritrocitaria (violazione della struttura della proteina della membrana o violazione della membrana lnpida); forme associate alla ridotta attività degli enzimi dei globuli rossi
  15. Struttura sanitaria
    Nella struttura settoriale dell'assistenza sanitaria si intende la divisione del settore sanitario in parti indipendenti, caratterizzata dalle specificità dei tipi di attività o servizi forniti dal sottosettore. A causa della significativa diversità delle attività e dei servizi sanitari e della mancanza di un unico attributo, in base al quale tali servizi possono essere suddivisi in gruppi di omogenei
  16. Struttura antigenica
    Nei pneumococchi sono stati trovati diversi tipi di antigeni: polisaccaride, antigene 0-somatico, situato nella parete cellulare; K-antigeni capsulari polisaccaridici e proteina M L'antigene somatico del polisaccaride è simile alla sostanza C di altri streptococchi. La relazione determina la somiglianza della struttura chimica degli acidi ribitteicoici associati al fosfato di colina. Gli antigeni delle capsule hanno anche
  17. La struttura degli acidi nucleici.
    La struttura primaria Nella struttura di DNA iniziale approvata di abo RNA, prendi il destino dell'anello glicosidico, la seconda base di azoto con pentosio, l'anello essenziale del mezzo e il desossiribosio e l'acido fosforico. I nucleotidi alle lancette polinucleotidiche sono legati per l'aiuto di 3 ', 5' fosfodiester zv'yazkіv. Il DNA nativo è immagazzinato in due lancette di mezza grandezza, lo yak
  18. Struttura delle attività
    È stato dimostrato in precedenza che nella forma più generale la struttura dell'attività può essere rappresentata da tre legami: bisogno, motivo (soggetto del bisogno) e attività che li collega (attività stessa). Una considerazione più dettagliata della struttura dell'attività richiede i seguenti aspetti: 1. Fasi di attività. Nell'attività di ciascun animale si possono distinguere vari livelli,
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