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Distrofia muscolare



Queste distrofie sono un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie clinicamente caratterizzate da grave debolezza e deperimento muscolare e si sviluppano durante l'infanzia.

Distrofia muscolare legata all'X. Le due forme più comuni di distrofia muscolare si basano sulle aberrazioni associate al cromosoma X (vedi capitolo 8): distrofia muscolare di Duchenne (GBA Duchenne) e distrofia muscolare di Becker (PEBecker).

Distrofia muscolare di Duchenne. È il tipo più grave di questi disturbi genetici, si verifica in circa 1 su ogni 10.000 ragazzi. Una forma pronunciata di distrofia muscolare di Duchenne si manifesta entro la fine dei primi 5 anni di vita da una forte debolezza muscolare, che dall'età di 10-12 anni porta alla necessità di utilizzare una sedia a rotelle. Questa debolezza progredisce fino alla morte del paziente all'età di circa 20 anni. I ragazzi che soffrono di distrofia muscolare di Duchenne sono nati normali, le loro prime funzioni motorie si sviluppano in tempo. Tuttavia, in tali pazienti, lo sviluppo della capacità di camminare è spesso ritardato ei primi sintomi di debolezza muscolare sono goffaggine e ritardo nello sviluppo rispetto ai coetanei. La debolezza inizia con i muscoli della cintura pelvica, quindi si diffonde alla cintura della spalla.

Un segno clinico importante è un aumento dei muscoli del polpaccio associati alla debolezza ed è chiamato pseudo-ipertrofia. L'aumento del volume muscolare è dovuto principalmente all'ispessimento delle fibre muscolari e in seguito, poiché l'atrofia muscolare aumenta il volume di tessuto adiposo e connettivo. I cambiamenti patologici sono anche noti nel cuore, i pazienti possono sviluppare insufficienza cardiaca o aritmia. Sebbene non vi siano cambiamenti strutturali chiaramente definiti nel cervello, le capacità cognitive sono compromesse nella distrofia muscolare di Duchenne. E in alcuni pazienti è così pronunciato che può essere una questione di ritardo mentale. Nei primi 10 anni di vita, i pazienti hanno un aumento del livello di creatinina chinasi sierica, che tuttavia ritorna normale negli stadi successivi della malattia. La morte si verifica a causa di insufficienza respiratoria o cardiaca, così come un'infezione polmonare.

Circa il 30% dei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne mostra nuove mutazioni. In altri casi, le donne che sono portatrici obbligatorie di un difetto genetico nelle rispettive famiglie di solito non presentano alcun sintomo clinico. È vero, hanno livelli elevati di creatinina chinasi, e nei campioni bioptici dei muscoli scheletrici rivelano segni istologici minimamente espressi di miopatia. Negli ultimi anni sono stati ottenuti molti dati genetici molecolari e biochimici, che spiegano alcuni aspetti della patogenesi e della diagnosi della distrofia muscolare di Duchenne. Il gene responsabile di questa anomalia ha dimensioni enormi (2,5 x 10 * 6 coppie di basi, contenenti oltre 80 esoni). È localizzato nella regione Xp21, che codifica per una proteina con una massa di 427 kD, che viene chiamata distrofina. L'enorme dimensione del gene rende l'analisi genetica molto più difficile, ma è diventato noto che la maggior parte delle mutazioni sono rappresentate da delezioni, e il resto delle aberrazioni è fornito dalla lettura dei frame shift e delle mutazioni puntiformi (si veda il Capitolo 8). Usando gli studi immunoistochimici (usando antisieri macchiati di distrofina) e usando la reazione a catena della polimerasi, è stato dimostrato che nelle normali fibre muscolari la distrofia è solitamente associata a un sarcolemma. Tuttavia, nei campioni bioptici derivati ​​dai muscoli dei pazienti, è stata trovata la quantità minima di distrofina.

Distrofia muscolare di Becker. È dovuto allo stesso locus genetico della malattia precedente. Tuttavia, questa distrofia è meno comune e più facile della distrofia muscolare di Duchenne. La malattia si verifica in un periodo successivo di infanzia o adolescenza. Si sviluppa più lentamente, ma con un diverso tasso di progressione. Molti pazienti hanno un'aspettativa di vita normale. Il danno cardiaco è raro. Sebbene il rapporto tra le distrofie muscolari di Duchenne e Becker sulla base delle manifestazioni cliniche sia stato assunto molto tempo fa, la natura allelica delle aberrazioni in queste due malattie è stata ora stabilita con certezza. In Becker sono anche rilevate mutazioni della distrofia muscolare del gene della distrofina. I pazienti hanno identificato una proteina con un peso molecolare anormale, che riflette la presenza di mutazioni che portano alla sintesi di distrofina. La molecola di questa proteina è localizzata nei siti delle corsie III e M (vedi Capitolo 8). Si ritiene che giochi un ruolo nel mantenimento della continuità del sarcolemma durante i cambiamenti nella forma della fibra muscolare durante le sue contrazioni.

I cambiamenti istologici comuni alle distrofie muscolari di Duchenne e Becker sono i seguenti: variazioni del diametro delle fibre muscolari (dovute alla presenza di fibre sia piccole che giganti, a volte divise); un aumento del numero di nuclei interni (superiore al livello normale del 3%); degenerazione, necrosi e fagocitosi delle fibre muscolari; rigenerazione delle fibre muscolari; proliferazione dell'endomisio del tessuto connettivo (Figura 24.19). Nella distrofia muscolare di Duchenne vengono anche spesso identificate le fibre ingrandite, arrotondate e ialinizzate, che hanno perso la loro normale cross-striatura. Sono considerati fibre fortemente ridotte.
Tali risultati sono rari nella distrofia muscolare di Becker. Nei pazienti con entrambi i tipi di distrofia muscolare, entrambi i tipi di fibre sono interessati e non vi è alcuna differenza nella distribuzione di questi tipi nel tessuto muscolare interessato. Nella distrofia muscolare di Duchenne, non è sempre possibile determinare i tipi di fibre usando reazioni istochimiche. Negli stadi successivi, i muscoli sono gradualmente e quasi completamente sostituiti da tessuto adiposo e connettivo, acquisendo una forma che non è fondamentalmente diversa da quella allo stadio finale di altre gravi lesioni muscolari. Se il muscolo cardiaco è coinvolto nel processo, allora la fibrosi interstiziale si sviluppa nel miocardio, che è più pronunciato negli strati subendocardici. Nonostante i segni clinici di compromissione della funzionalità cerebrale, non sono state descritte specifiche anormalità neuropatologiche nelle distrofie muscolari.



Fig. 24.19.

Distrofia muscolare progressiva in una fase iniziale di sviluppo

. Le fibre muscolari sono circondate e separate da tessuto fibroso. Al centro c'è un accumulo di macrofagi che assorbe la fibra muscolare distrutta [da Grundmaiin E., Geller SA, 1989].

Distrofia miotonica. La miotonia è una condizione patologica dei muscoli, espressa nella contrazione involontaria e prolungata difficoltà di rilassamento. Questo è il principale sintomo neuromuscolare di questa malattia. I pazienti lamentano spesso rigidità e difficoltà nel distendere i muscoli, ad esempio nelle strette di mano. Spesso un attacco di miotonia può essere causato picchiettando sull'eminenza del pollice.La malattia inizia nel tardo periodo dell'infanzia con difficoltà a camminare, secondaria alla debolezza dei flessori posteriori dei piedi. La debolezza si diffonde poi ai muscoli profondi dei polsi e agli estensori dei polsi. Successivamente si sviluppano atrofia dei muscoli facciali e ptosi (prolasso della palpebra superiore a causa della lesione del muscolo che solleva la palpebra). Questo porta all'aspetto caratteristico del viso. Quasi ogni paziente con distrofia miotonica rivela una cataratta (opacizzazione parziale o completa della lente dell'occhio con una diminuzione dell'acuità visiva fino alla sua completa perdita). Altre modifiche correlate includono alopecia prematura, atrofia gonadica, cardiomiopatia, coinvolgimento della muscolatura liscia nel processo, diminuzione del contenuto di IgG nel plasma e test di resistenza al glucosio anormale. Occasionalmente si sviluppa la demenza.

Poiché la malattia è ereditata in modo autosomico dominante, tende ad essere più severa e si verifica prima nelle generazioni successive. Questo fenomeno è chiamato anticipazione. La distrofia miotonica può manifestarsi come debolezza congenita e quindi è associata all'eredità materna. La malattia è caratterizzata da grave sintomatologia, diplegia facciale congenita (paralisi bilaterale dei muscoli facciali causata da ipoplasia delle cellule del nucleo del nervo facciale), difficoltà di alimentazione e insufficienza respiratoria.

Il gene responsabile dello sviluppo della distrofia miotonica è localizzato sul cromosoma 19ql3.2 = 13.3. La clonazione ha dimostrato che il gene codifica per una chinasi proteica chiamata protein chinasi della miotonina. Localizzato sulla regione 3 'non tradotta del gene, è una duplicazione di trinucleina costituita da (CNG) n. Il fenotipo della malattia è associato all'espansione di quest'area; le persone sane hanno meno di 30 duplicati, mentre i pazienti possono avere diverse migliaia. La mutazione non è stabile in una generazione; con ogni generazione, si accumulano più duplicazioni, che corrisponde al fenomeno di anticipazione. L'espansione delle duplicazioni trinucleari influenza il livello finale del prodotto proteico.

Nell'esame patologico, i muscoli scheletrici possono mostrare caratteristiche di distrofia, simili alla distrofia muscolare di Duchenne (vedi sopra). Inoltre, il numero di nuclei interni aumenta significativamente, che in una sezione istologica longitudinale può formare intere catene. Un'altra caratteristica distintiva è la presenza di fibre anulari con un bordo sub-caparolemmico del citoplasma, chiaramente definito dal lato centrale di queste fibre. La cornice specificata contiene miofibrille che sono orientate in modo circolare rispetto alle miofibrille orientate longitudinalmente nel resto della fibra. La fibra a forma di anello può essere dovuta a una sostanza non uniforme del sarcoplasma (massa sarcoplasmatica) che si estende verso l'esterno da questa fibra. Quando si colorano con sezioni istologiche con ematossilina ed eosina, le fibre a forma di anello diventano blu e quando colorate con sezioni utilizzando la tecnica tricromica G.Gomori, il colore è rosso, e infine, quando la reazione istochimica con nicotinammide adenina dinucleotide ridotta (NADP) è blu. La relazione tra la presenza di fibre anulari e le manifestazioni cliniche di miotonia non è chiara. In alcuni individui nelle prime fasi della malattia, gli studi istochimici hanno rivelato un'atrofia relativa delle fibre di tipo I. Di tutte le distrofie muscolari, solo la distrofia miotonica è accompagnata da alterazioni patologiche delle fibre intrafusali (situate all'interno dei fusi muscolari) con la loro scissione, necrosi e successivo recupero.

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Distrofia muscolare

  1. DISTROFIA MUSCOLARE PROGRESSIVA
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  10. Distrofie del miocardio
    - malattia non infiammatoria del miocardio, che si basa su una violazione del metabolismo nel muscolo cardiaco. Classificazione clinica 1. Anemica. 2. Endocrino e dismetabolico (tireotossicosi, mixedema, acromegalia, sindrome di Itsenko-Cushing, obesità, diabete, feocromocitoma). 3. Tossico (fosforo, fosgene, cloroformio, monossido di carbonio). 4. Alcolico. 5. Quando
  11. Distrofia parenchimale
    Quando si verificano distrofie parenchimali, ci sono disordini metabolici di cellule parenchimali altamente funzionali del cuore, dei reni e del fegato. • Le fermentopatie acquisite o ereditarie sono la base per lo sviluppo delle distrofie parenchimali. • Un ampio gruppo di malattie dell'accumulazione, o tesaurismo, è associato a fermentopatie ereditarie. 1. Parenchimale
  12. Distrofia parenchimale
    Distrofia - un processo patologico, che si basa su una violazione del metabolismo tissutale (cellulare), che porta a cambiamenti strutturali nelle cellule, negli organi e nei tessuti. La distrofia è un tipo di danno (alterazione). Quando si classificano le distrofie si tiene conto: 1) della prevalenza dei cambiamenti morfologici negli elementi specializzati del parenchima o negli stroma e nei vasi (parenchima,
  13. Distrofie del miocardio
    Nel 1936, George F. Lang suggerì che insieme alle lesioni ischemiche e infiammatorie dei muscoli cardiaci, ci sono malattie di natura metabolica. Propose di chiamarli myo-card per la distrofia. La moderna definizione di distrofia miocardica è quasi completamente coerente con Langovsky. Il termine distrofia miocardica è inteso come una malattia non coronarica, non infiammatoria.
  14. Distrofia parenchimale
    Le distrofie parenchimali sono caratterizzate dalla localizzazione del processo patologico all'interno delle cellule del parenchima dell'organo. Per il metabolismo prevalentemente compromesso, le distrofie parenchimali di proteine, grassi e carboidrati sono isolate. Distrofie proteiche parenchimali Le distrofie acquisite da parenchima proteico comprendono la caduta ialina, l'idrope e il corneo. Distrofia ialina - goccia
  15. Il concetto di normotropia e distrofia
    Normotrophy - il normale stato funzionale e morfologico del corpo. Implica il seguente: un bambino con la pelle chiara, rosa, vellutata, normale turgore, uniforme distribuzione di grasso sottocutaneo, senza segni di disturbo di organi interni e sistemi, normale sviluppo fisico, motorio, mentale, raramente malato, facilmente trasmettente infettivo
  16. Distrofia mesenchimale
    1. Controllare laproteinosi mesenchimale: a) distrofia granulare b) distrofia mucosa c) distrofia grassa d) distrofia cornea e) gonfiore mucoide La risposta corretta è: d 2. Qual è la manifestazione del metabolismo dei grassi del tessuto adiposo durante la cachessia: a) aumentando il numero totale b) l'aspetto del grasso nello stroma degli organi; c) la proliferazione del tessuto adiposo in presenza di atrofia di un organo o tessuto;
  17. Distrofia alimentare
    Il quadro ematico nella distrofia alimentare dipende dalla forma (fase) della malattia - edematosa o secca (cachettica), nonché dalla gravità delle condizioni del paziente. In una forma edematosa, specialmente nella fase di cedimento dell'edema, l'idremia si osserva con una corrispondente diminuzione del numero di globuli rossi e di emoglobina. Al contrario, con la forma secca, soprattutto con la diarrea, a causa di ispessimento del sangue nei pazienti è spesso notato
  18. Distrofie miste
    Le distrofie miste sono caratterizzate da manifestazioni di disordini metabolici nel parenchima e nello stroma degli organi. Allo stesso tempo, i disordini metabolici si riferiscono a proteine ​​complesse (cromoproteine, nucleoproteine, glicoproteine) e minerali. Le distrofie miste possono essere ereditarie e acquisite. Tra le cromoproteine ​​emette emoglobinogene (ferritina, emosiderina, bilirubina, ematidina, ematina, porfirina),
  19. Distrofia epatocerebrale
    La distrofia epatocerebrale (degenerazione epatolenica, Westphal - Wilson - malattia di Konovalov) è una malattia cronica, progressiva, ereditariamente degenerativa caratterizzata da una lesione combinata del SNC sottocorticale e del fegato. Descritto nel 1883 da K. Westfal e nel 1912 da S. Wilson. Il termine "distrofia epatocerebrale" è suggerito da N.V. Konovalov. Eziologia e patogenesi.
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